Alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség, Orvosi genomika és bioinformatika. Gyakori betegségek genetikai és genomikai háttere
Tartalom
Átírás 1 Orvosi genomika és bioinformatika Gyakori betegségek genetikai és genomikai háttere 2 Orvosi genomika és bioinformatika Gyakori betegségek genetikai és genomikai háttere Szerkesztette: Szalai Csaba Írták: Antal Péter 4. Öröklődés bizonyítása Multifaktoriális betegségek genomikai hátterének tisztázását nehezítő jellemzők Biológiai minta gyűjtése populációgenetikai vizsgálatokhoz Genomika módszerek fejlődése, nehézségek Ritka variációk problémája Epigenetikai problémák A genom véletlenszerű viselkedése Statisztikai problémák Megoldáshoz közelítő utak Miért gyakoribbak manapság a multifaktoriális betegségek?
Kölcsönhatások ábrázolása A humán interaktom Betegséggének a hálózatokban Csomópontok és élek Betegséghálózatok Közös gén hipotézis Közös metabolikus útvonal hipotézis Közös mirns hipotézis Fenotípus betegséghálózat 9 A rendszerbiológiai módszerek alkalmazása Irodalom A fejezethez tartozó kérdések A genetikai kutatás bioetikai, kutatásetikai kérdései Előzmények A genetikai kutatás etikai kihívást hordozó területei, a határok kérdése A biobankok Néhány általános etikai vonatkozású kérdés A genetikai kutatásokra specifikus bioetikai és kutatásetikai kérdések A genetikai eredetű információk kereskedelmi hasznosításának etikai kérdései A genetikai kutatás, a biobankok, adatok kezelésének etikai és jogi szabályozása Konklúzió Irodalom 10 Bevezetés Az Orvosi genomika és bioinformatika könyv, az alap genomikai ismereteken túl, kilenc, gazdasági és társadalmi szempontból nagy jelentőségű, gyakori betegség genetikai és genomikai hátterével foglalkozik.
A könyv fő céljai a humán és főleg az orvosi genomika egyes fejezeteinek, a gyakori betegségek genomikai szemléletének bemutatása, és rengeteg, bár messziről nem teljes, erre vonatkozó kutatás és annak eredményeinek ismertetése.
A könyv első három fejezete a könyv többi fejezetéhez szükséges elméleti alapokat és módszereket tárgyalja. A könyv tartalmának teljes megértéséhez szükségesek némi genetikai, immunológiai és statisztikai alapismeretek.
Covid-19 gyermekeknél
A statisztikai ismeretek leginkább a példaként bemutatott eredmények értékelésének megértéséhez szükségesek. Ezt a fejezetet azoknak ajánljuk, akik kicsit mélyebben szeretnének ezzel a területtel megismerkedni, és, mivel a fejezet számos képletet és matematikai formulát tartalmaz, azoknak, alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség az átlagosnál erősebb matematikai, informatikai háttérrel rendelkeznek. A fejezet feldolgozása nem feltétele a későbbiekben ismertetett eredmények megértésének, hiszen az ezekhez elégségeses bioinformatikai, statisztikai alapismereteket az első három fejezet tartalmazza.
Az fejezetek sorrendben a következő betegségeket tárgyalják: allergia, asztma, 1-es típusú diabetes mellitus, 2-es típusú diabetes mellitus, obezitás, magas vérnyomás, atherosclerosis, Alzheimer-kór és Parkinson-kór. Ez mind olyan alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség, melyek kialakulásához általában több gén és a környezet kölcsönhatása szükséges, azaz mindegyik úgynevezett poligénes, multifaktoriális, vagy komplex betegség. A könyvnek nem célja, hogy ezekről a betegségekről orvosi-szintű részletes leírást adjon, azonban minden betegségről megtalálhatók fontosabb jellemzői, a betegséghez kapcsolódó esetleges definíciók illetve főbb tünetek.
Minden betegségnél külön alfejezet ismerteti a betegség gyakoriságát Magyarországon, illetve a világ más területein, esetleg egyes etnikumokban, ha ez arra utal, hogy bennük a genetikai hajlam eltér az azonos környezetben élő más etnikumúakétól.
Mivel a betegségekre való hajlam öröklődése nem mindig egyértelmű, minden betegségnél tárgyaljuk egy külön alfejezetben az erre vonatkozó kutatások eredményét.
Mivel ezeknek a betegségeknek a kialakulásához környezeti hatások is szükségesek, egy alfejezetben ez is ismertetésre kerül. A betegségek genetikai, genomikai hátterének megértéséhez elengedhetetlen, hogy megismerkedjünk a betegség manifesztálódásához elvezető molekuláris mechanizmusokkal. Itt a tudomány jelenlegi állását ismertetjük, ami azonban éppen az új genomikai ismeretek miatt is módosulhat, amit néhány esetben a fejezetek végén tárgyalunk is. Mivel ezek a társadalom számára is nagyon fontos betegségek, rengetegen kutatják pathomechanizmusukat, és óriási mennyiségű információ áll rendelkezésre erre vonatkozólag.
Jellemzően minden betegségről már számos könyv íródott, ami ezzel foglalkozik.
Éppen ezért, ebből a szempontból, ebben a könyvben nem törekedhettünk teljességre, és csak a genetikai és genomikai eredmények megértéséhez szükséges, leginkább elfogadott molekuláris mechanizmusokat tárgyaljuk röviden. A betegségek pathogenezisének, genomikai hátterének megismeréséhez, a terápiák kifejlesztéséhez, teszteléséhez nélkülözhetetlenek az állatmodellek.
Gyógyszer - manokucko.hu
Minden betegségnél bemutatunk néhány betegségmodellt, illetve érdekesebb eredményekhez vezető genomikai állatkísérletet. Mivel a könyv fő céljai elsősorban a genomika módszerek orvosbiológiai ülő életű hipertónia, illetve a betegségek genomikai hátterének kutatásának bemutatása, itt elsősorban arra törekedtünk, hogy olyan állatmodelleket, állatkísérleteket mutassunk be, 10 11 amelyekkel, az érdekesebb, fontosabb eredményeken túl, minél többféle genomikai módszert ismerhetünk meg.
Külön alfejezetekben tárgyaljuk a betegségekhez tartozó genetikai és genomikai eredményeket. A legtöbb betegségnek van, ritka, de hasonló tüneteket mutató monogénes változata is. Mivel az itt érintett gének bizonyítottan szerepet játszanak a betegség kialakulásában, ezek megismerése értékes információt nyújt a betegség kialakulásában szerepet játszó anyagcsereutak, és a genetikai, genomikai eredmények megismeréséhez, megértéséhez. Ezután jönnek a betegségek multifaktoriális, gyakori változatainak genetikai és genomikai kutatásainak, és ezek eredményeinek bemutatása.
Mivel minden betegséghez rengeteg ilyen típusú információ tartozik, egy ilyen könyvnek nem lehet célja telefonkönyvszerűen ezek teljes körű ismertetése. Itt inkább arra törekedtünk, hogy a legmeggyőzőbb, illetve legérdekesebb eredményeket mutassuk be.
A fejezetek végén a legfrissebb genomikai eredmények kritikus értékelése található, annak vizsgálata, hogy ezek hogyan befolyásolják, vagy befolyásolhatják a jövőben a betegségről meglévő eddigi ismereteinket, vagy az eredmények hogyan ültethetők át a klinikumba, illetve hasznosíthatók a gyakorlatban. A betegségek genomikai hátterének kutatásának végső célja, hogy a mainál hatékonyabban tudjuk befolyásolni a betegség kialakulását, és gyógyítását.
A következő két fejezetben részben olyan eredményeket mutatunk be, amelyek azt mutatják, hogy a genom variációi, hogyan befolyásolják a külső, környezeti faktorok hatását. A gén-környezet kölcsönhatás fejezet az erre irányuló kutatások legismertebb és legérdekesebb eredményeit mutatja be. Ismertet néhány, az emberi genomot alakító környezeti hatást, illetve az előző fejezetekben tárgyalt betegségekben elvégzett, génkörnyezet kölcsönhatásra vonatkozó kutatások eredményeit.
A farmakogenomika fejezet, az alapismereteken túl, olyan kutatásokat, eredményeket mutat be, amelyek arra irányulnak, hogy a genom variációi hogyan befolyásolják a korábban tárgyalt betegségekben a gyógyszerekre adott válaszokat. A genomika a rendszerbiológiai tudományok közé tartozik. Egy rövid fejezet a rendszerbiológia alapjait mutatja be, néhány olyan eredménnyel együtt, amely a könyv korábban tárgyalt betegségeinek genomikai kutatásainak rendszerbiológiai megközelítésére mutat példákat.
Az fejezetek végén találhatók a fejezethez kapcsolódó kérdések. Ez két cél szolgál. Ezek egyrészt egyetemi vizsgákhoz vizsgakérdések, másrészt megpróbálják a lényeges információkra irányítani a figyelmet. A szövegben a legtöbb kérdésre adott válasz ki van emelve, hasonlóan a lényegesebb génnevek, a fontosabb definíciók, fogalmak és eredmények.
Sok angol génnevet értelmetlen magyarra lefordítani, így ezek az eredeti, angol nyelven szerepelnek. Hasonlóan vannak sokszor olyan angol elnevezések, amelyek magyar nyelvkörnyezetben is használatosak, ilyenkor ezeket is megadjuk. Az angol szavakat dőlt betűkkel szedtük. A genetikai, genomikai kutatások számos új etikai, jogi és társadalmi kérdést vetettek fel.
Az utolsó fejezet ezeket tárgyalja. Az A genomika alapjai - A humán genom Genomika Bár a genomika tudománya már több évtizedes múltra tekint vissza, tulajdonképpen csak az elmúlt két évtizedben vált még az élő természettudományokkal foglalkozók között is igazán ismertté. Annak ellenére azonban, hogy jelenleg is a leggyorsabban fejlődő tudományágak közé tartozik, a hétköznapi emberek túlnyomó többsége, sőt például a régebben végzett orvosok, gyógyszerészek számára is gyakorlatilag ismeretlen fogalmat takar.
Éppen ezért a bevezetőben néhány fogalmat definiálok. Először is: Mi az a genom? Mivel a férfiak és a nők genomja különbözik abban, hogy a férfiaknak kétféle nemi kromoszómájuk van X és Ya genom meghatározásnál ezt is figyelembe kell alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség. A következő fontos kérdés, hogy mivel foglalkozik a genomika? Igazából erre többféle definíciót is lehet adni, ezek közül talán a legegyszerűbb: A genom működésének, szerkezetének, kölcsönhatásainak vizsgálata és az ezekhez tartozó módszerek.
A DNS vizsgálatán túl azonban ide tartoznak az RNS-ek vizsgálatai transzkriptomikaa fehérjék vizsgálatai proteomikabioinformatika, rendszerbiológia is.
Egyes meghatározásokban a genomikát a molekuláris rendszerbiológia szinonimájának is definiálják, amelyben a genom szintű szerveződések alapján ismerjük meg a világot. Valójában a a fehérje szerepe a magas vérnyomásban inkább a rendszerbiológia részének tekinthető. A genomika vizsgálatának tárgya alapján különböző alcsoportokra alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség. Lehet például: strukturális genomika; komparatív genomika; funkcionális genomika; humán genomika; farmakogenomika; orvosi genomika, stb.
Ebben a könyvben főleg az utolsó hárommal foglalkozom. Van még egy fontos kérdés, vérnyomás meleg idő sokak számára problémát jelent. Mi a különbség a genetika és a genomika között? Igazából nem húzható éles határvonal a két tudományág közé, mindenesetre általánosságban elmondható, hogy ha magas vérnyomás gyógyszer vagy diéta gént, vagy genetikai variációt vizsgálunk, akkor genetikáról szoktunk beszélni, ha több gént, vagy az egész genomot mint rendszert vizsgáljuk akkor genomikáról beszélünk.
Ebből következik, hogy a genomika, mivel a rendszerbiológia témakörbe tartozik, általában jóval összetettebb módszereket igényel.
Azonban, még a tudományos szóhasználatban is, a két szó használata erős átfedést mutat Humán Genom Projekt A genomika tudomány ugrásszerű fejlődését a Humán Genom Projektnek HGP köszönhette.
A következőkben a teljesség igénye nélkül röviden ismertetem a HGP történetét, célkitűzéseit és néhány eredményét 1. Ennek a minisztériumnak az elődjei voltak ugyanis az atombomba kifejlesztésének irányítói. Miután Japánban az amerikaiak ledobták a két atombombát, az amerikai kongresszus azzal bízta meg a DOE elődjét, hogy tanulmányozza alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség genomot, hiszen a nukleáris sugárzás hosszú távú károsító hatásának az oka a genom sérülése.
A szervezőmunka 4 évig tartott, és alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség 1-én hivatalosan is elindult a HGP. A projektre 15 évet és 3 milliárd dollárt szántak.
A projekt fő céljai a következők voltak: Azonosítani a kb gént a humán genomban; Meghatározni a humán genomot felépítő 3 milliárd bázist; Nyilvános adatbázisokban tárolni az információkat, és szoftvereket 13 14 fejleszteni az elemzéshez; Bevonni a magánszektort; Etikai, törvényi és társadalmi problémákat tisztázni; Modell szervezetek megszekvenálása pl. Ez utóbbival választ kaphatunk olyan kérdésekre mint pl: Miért ember az ember csimpánz vs.
Orvosi genomika és bioinformatika. Gyakori betegségek genetikai és genomikai háttere
Melyek az élethez nélkülözhetetlen gének konzervált gének, amelyek minden élőlényben megtalálhatók? Patogének, háziállatok, növények megszekvenálása. Craig Venter a projekt egyik vezető alakja egy új módszer bevezetését javasolta. Ez az ún. A módszer bizonyítottan működött kisebb bakteriális genomoknál, azonban a HGP vezetői úgy gondolták, hogy a nagyságrendekkel nagyobb emberi genomnál ez a módszer nem fog működni.
Venter ezért kilépett a HGP-ből és saját céget Celera alapított, és magántőke bevonásával be akarta bizonyítani, alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség jól működik a módszere. Ez a kiválás katalizátorként hatott hering magas vérnyomásban eseményekre. A gyorsuláshoz persze az is hozzájárult, hogy a 8 év alatt rengeteg olyan fejlesztés történt, amelyek hatása ekkora érett meg.
A szekvenálást a Sanger által kifejlesztett didedoxi módszerrel végezték, amelynek egyik hátránya az volt, hogy a civilizációs hipertónia betegségei DNS-t felépítő négy nukleotid sorrendjét 4 külön zajló reakció segítségével állapították meg, melyek termékeit egymás mellett 4 külön csíkban kellett elektroforézis segítségével futtatni. Alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség kapcsolatban kifejlesztették, hogyha 4 féle fluorescens festékkel jelölik meg a 4 terméket, azok egyszerre, egyetlen kapilláris elfo segítségével is futtathatók.
Ráadásul, pl. De kifejlesztették például a bakteriális mesterséges kromoszóma vektort, amelyekbe a korábbiaknál lényegesen nagyobb kilobázis genom darabot alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség klónozni. Az egyéb jelentős fejlesztések mellett kiemelkedik alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség számítástechnika fejlődése.
A humán genomot felépítő több mint 3 milliárd betű tárolása, kezelése, annotálása a es évek elején még méregdrága szuperkomputereket igényelt, manapság már bármelyik személyi számítógép is l karnitin magas vérnyomás megbirkózik a feladattal.
Ezzel kapcsolatban rengeteg új bioinformatikai módszer került kifejlesztésre és számos nyilvános, felhasználóbarát, on-line adatbázist alakítottak ki.
A szekvenálásokat nagy, gyárszerű épületekben végezték. A szekvenálás sebességére jellemző, hogy ben a HGP havonta 7 millió mintát dolgozott fel, és másodpercenként nukleotidot szekvenált meg. A Celera teljesítménye még lenyűgözőbb. A mindössze 65 fős személyzetből álló szervezet szeptember 8-a és június e között A Celera és a HGP végül egymással megegyezve, egyszerre, februárjában, ugyanazon a héten közölték eredményeiket a világ két vezető tudományos lapjában a Nature-ben és a Science-ben 2,3.
A közölt eredmények még csak a humán genom ún. Ebben egy szekvencia szörös lefedéssel volt megszekvenálva. A humán genom szekvenciáját a HGP-ben Sanger módszerével a didedoxi szevenálással határozták meg. Nyilvánvaló ekkora költség és ennyi idő nem alkalmas arra, hogy a genom szekvenálás a mindennapi rutinná váljon, szív egészsége és kockázati tényezői még arra sem, hogy sok ember genomját megismerjük, összehasonlítsuk.
Az is lassan világossá vált, hogy ennek a módszernek a továbbfejlesztésével nem lehet jelentősen csökkenteni a költségeket, illetve az időt. Azonban a szakértők számára nyilvánvaló volt, hogy ha olcsóvá és gyorssá lehetne tenni a szekvenálást, az óriási előrelépést jelentene például a gyógyszerkutatásban, vagy a személyre szabott gyógyászatban, de a felhasználási lehetőségek száma szintén végtelen.
Hogy a fejlesztéseket elősegítsék, létrehozták az Archon X díjat a genomikáért 1. Ez a felhívás ban sokak számára még kicsit utópisztikus vágyálomnak tűnt, azonban hamarosan kiderült, hogy a célt valószínűleg hamarabb fogják elérni, mint ahogy azt sejtették. Mindenesetre számos cég, illetve szervezet egymással párhuzamosan olyan radikálisan új fejlesztéseket, újításokba fogott, hogy rövidesen többen is a cél közelébe kerültek.
A didedoxi szekvenálás helyett olyan módszereket fejlesztettek ki, mint pl. A módszerek annyira sikeresek voltak, hogy a szekvenálást ben megválasztották az év módszerének 6. Sőt az összes cég folyamatos fejlesztésben van, és egyre lejjebb szorítják mind az időt, mind a költségeket.
De a verseny tovább folyik, új technikákkal, vagy a régiek tökéletesítésével szinte havonta jelennek meg újabb hírek a szekvenálás árának csökkenéséről és sebességének növekedéséről 2.
A szekvenálás fejlődését kihasználva olyan projektek indultak, mint pl. A projekt ban indult és első eredményeit már októberében közölték 7,8. De ilyen projektek például a Genome 10k projekt, amely 10 ezer gerinces faj megszekvenálását tervezi vagy a márciusában indult i5k projekt, amely rovar megszekvenálását tűzte ki célul 1.
A befejezett DNS szekvencia mennyisége ben 8 milliárd bázispárral indult, és kb. Az itt tárolt mennyiség 25 trillió bázispár volt ben, amit, ha ebben a koordináta rendszerben akarnánk ábrázolni, 12 méterre lógna ki a könyvből, ami kétszerese egy átlag zsiráf magasságának. A Nature cikk ábrája alapján Résztvevők a humán alkalmazás egészségügyi hitmodell szívbetegség projektben Először is érdekes kérdés, hogy kiket szekvenáltak meg először?
A Celera a Science-ben megjelent cikkében ezt írta: 21 kevert etnikumú önkéntes donort választottak ki kor, nem önmeghatározott etnikum. Mindenkitől vettek ml vért, a férfiaktól 5 adag sperma 6 hét alatt. Végül a minták minősége és az etnikumok diverzitását figyelembe véve 2 férfit és 3 nőt választottak ki: 1 afrikait, 1 kínait, 1 spanyol-mexikóit és 2 kaukázusit 3.
A hivatalos HGP 2 centrumban gyűjtötte a donorokat, hasonló elvek alapján. Érdekesség azonban, hogy később kiderült, hogy a szépen hangzó szempontokkal szemben a Celera végül Craig Venter genomját szekvenálta meg.
A HGPről és eredményeiről részletesen olvashatunk a HGP hivatalos honlapján illetve számos más, az interneten fellelhető forrásból pl. Talán a legmeglepőbb eredmény az volt, hogy a várt, ezres nagyságrendű génszám helyett alig több mint 20 ezer gént tartalmaz a humán genom Az 1. SNP darab Szerkezeti variáns táblázat Néhány statisztikai adat a humán genomról.
Minden újszülött 60 új mutációt kap szüleitől. Minden ember átlagosan funkcióvesztése mutációval rendelkezik az ismert annotált génekben, melyek közül olyan gén, amely valamilyen öröklődő betegségben szerepet játszik.
Ez többek között jelzi, hogy miért veszélyes, ha egymással rokonságban élő párnak gyermeke születik. Ilyenkor nagy az esély, hogy a szülőpárban heterozigóta formában jelenlévő, recesszív betegség a gyermekekben megjelenjen. Illetve, a funkcióvesztéses mutációnál, mivel egyes létfontosságú fehérjék kisebb mennyiségben vannak jelen, megnövelheti bizonyos betegségekre való hajlamot, vagy legalábbis befolyásolja a hordozók fenotípusát. Érdekes megjegyezni, azonban, hogy ennek ellentétes hatása is lehet, amit majd a gén-környezet kölcsönhatás részben tárgyalunk, azaz bizonyos környezeti tényezőkkel szemben pl.
Ezek közül sok a transzpozon, azaz ugráló gén, amelyek viszont kb. Több száz génünk származik baktériumokból horizontális gén-transzferből. Ha valami oknál fogva ebben a rendszerben hiba következik be, tehát pl.
Beckwith- Wiedemann és Angelman szindrómák.
